пренатального скринінгу
Скринінг - сукупність заходів і медичних досліджень, тестів та інших процедур, спрямованих на попередню ідентифікацію осіб, серед яких ймовірність наявності певного захворювання вище, ніж у решти обстежуваної популяції.
Скринінг - початковий попередній етап обстеження популяції, а особи з позитивними результатами скринінгу потребують подальшого діагностичного обстеження для встановлення або виключення факту наявності патологічного процесу.
Основні аспекти правильної організації скринінгу детально викладені в спеціальній літературі (А. Михайлов, «Ультразвукове дослідження в 11-13 тижнів вагітності»).
Скринінг - комплексна система, що включає не тільки проведення певних тестів, але і надання пацієнтові адекватної інформації про захворювання, на пошук якого спрямований скринінговий тест.
Чутливість скринінгового тесту - здатність правильно ідентифікувати осіб, які мають скрініруемое захворювання.
Специфічність - здатність тесту правильно ідентифікувати осіб, у яких захворювання немає.
При відсутності поєднання між результатами тесту і наявністю у пацієнтки захворювання відзначають хибнопозитивні і помилково негативні результати.
Імовірність наявності захворювання за умови відомого результату тесту називають його прогностичної значимості.
Ефективність скринінгового тесту оцінюють завдяки відношенню правдоподібності, в якому узагальнюють ту ж інформацію, що і показники чутливості, специфічності і прогностичної значимості позитивного і негативного результату тесту, а також за допомогою якого можна розрахувати ризик наявності або відсутності захворювання.
У кожної вагітної існує певний ризик хромосомної патології. Базовий (вихідний) ризик залежить від віку жінки та терміну вагітності. Величину індивідуального ризику конкретної пацієнтки розраховують шляхом множення величини вихідного ризику на значення відносин правдоподібності скринінгових тестів, проведених при даній вагітності.
Базові методи пренатальної діагностики в багатьох розвинених країнах:
· Біохімічний скринінг.
· Ехографія.
· Інвазивна діагностика (біопсія хоріона, амніоцентез, плацентоцентез і кордоцентез).
Комбінований тест (проводять на 10-14 тижні вагітності) включає визначення біохімічних маркерів: концентрації b-ХГЛ, плацентарного протеїну, асоційованого з вагітністю, і вимірювання товщини комірного простору (ТВП) ембріона за допомогою УЗД.
· Плацентарний протеїн, асоційований з вагітністю (молекулярна маса 820 кБ), секретує трофобласт.
Протягом перших 8 тижнів концентрація цієї речовини в крові подвоюється кожні 4,9 діб і до 10 тижнів збільшується приблизно в 100 разів, а в подальшому градиентно зростає до моменту пологів.
• При хромосомних аномаліях у плода концентрація плацентарного протеїну, асоційованого з вагітністю, в I і початку II триместру істотно знижується, причому це найбільш виражено на 10-11 тижні вагітності (близько 0,5 МОМ). Найбільш різке зменшення концентрації відзначають при трисоміях 21, 18 і 13, в меншій мірі - при анеуплоїдії за статевими і трисомії 22.
• Зниження концентрації плацентарного протеїну, асоційованого з вагітністю, спостерігають не тільки при хромосомної патології плода, а й при різних ускладненнях вагітності (мимовільні аборти, передчасні пологи, ЗРП, мертвонародження).
· ХГЧ - глікопротеїдів з молекулярною масою 36 000-40 000 кБ, що складається з двох субодиниць (a і b), з яких тільки bцепь визначає специфічність даного гормону. ХГЧ продукують будь-які типи трофобластной тканини, включаючи міхурово занесення, деструірующім хоріонаденому і хоріонкарціному.
• При нормальній вагітності примітивний трофобласт починає продукувати ХГЧ дуже рано. Гормон виявляють через 9 діб після піку ЛГ, вже через добу після імплантації заплідненої яйцеклітини. Його концентрація, починаючи з 8-го дня гестації, неухильно зростає, подвоюючи кожні 2 доби, досягає піку в 8 тижнів, а потім знижується до постійної величини (5000-50 000 МЕ / л), яка зберігається до пологів.
· ТВП - ультразвуковий маркер, що характеризує підшкірне скупчення рідини в тильній області шиї плода в I триместрі вагітності. Оптимальний термін для вимірювання ТВП - 11-14 тижнів гестації. У цьому випадку мінімальна величина КТР ембріона становить 45 мм, а максимальна не перевищує 84 мм. У нормі ТВП зростає зі збільшенням КТР. Відомі значення медіани і 95% центів ТВП для кожного значення КТР. Величина ТВП визначає значення відношення правдоподібності, на яке необхідно помножити вихідний ризик, визначений на підставі віку матері. Чим більше значення ТВП, тим більше величина відношення правдоподібності і, відповідно вище індивідуальний ризик. Для оцінки ТВП необхідні як ультразвукові апарати з високою роздільною можливістю (до десятих часток міліметра), так і ретельне дотримання стандартів технології вимірювання. Збільшення ТВП поєднується з підвищенням ризику трисомії 21, 18, синдрому Тернера і інших хромосомних захворювань, а також з наявністю багатьох ВВР і генетичних синдромів.
Частота виявлення у плода трисомії 21 при проведенні комбінованого скринінгу становить 86% при частоті хибнопозитивних результатів тесту 5%. Крім того, комбінований скринінг дозволяє виявити 90% плодів з хромосомною патологією при частоті хибнопозитивних результатів 6%.
Найсучасніший варіант комбінованого скринінгу запропонований Kypros H. Nicolaides. Алгоритм обстеження включає 2 етапи. На першому етапі у всіх пацієнток при одноденному відвідуванні проводять дослідження концентрації плацентарного протеїну, асоційованого з вагітністю, вільної фракції b-ХГЛ, оцінку ТВП, і на підставі результатів за допомогою спеціальної комп'ютерної програми, яка враховує вік матері, розраховують індивідуальний ризик народження дитини з хромосомною патологією . При високому ризику (1% і вище) пропонують провести пренатальне визначення каріотипу. При низькому ризику (0,1% і нижче) показано звичайне спостереження. При середньому ризик (0,1-1%) рекомендовано пройти другий етап спеціалізованого УЗД з оцінкою кісток носа, швидкостей кровотоку в венозній протоці і через трикуспідального клапан. У цій групі пренатальне каріотипування проводять тільки у випадках відсутності зображення кісток носа або виявлення реверсного кровотоку в венозній протоці і трикуспідального регургітації.
Такий підхід дозволяє виявити більше 90% плодів з хромосомною патологією при частоті хибнопозитивних результатів 2-3%, що робить прямий вплив на кількість необхідних інвазивних процедур.
СКРИНІНГ ВО II триместрі вагітності
Як скрінінгтестов в більшості країн використовують визначення змісту aфетопротеіна (АФП), ХГЧ і некон'югованого естріолу на терміні 15-20 тижнів гестації. При визначенні ризику хромосомної патології плода за рівнем цих біохімічних маркерів необхідно обов'язково враховувати дані, отримані під час проведення скринінгу в I триместрі:
• При зниженні вмісту АФП, особливо на тлі високої концентрації ХГЛ підвищений ризик трисомії, зокрема синдрому Дауна.
• Збільшення концентрації АФП асоційоване з підвищенням ризику дефектів нервової трубки і передньої черевної стінки плоду, атрезії стравоходу і кишечника, патології нирок.
· Некон'югований естріол (молекулярна маса 288,4 Д) - один з трьох головних естрогенів. Він синтезується фетальними печінкою, залозами і плацентою, 90% некон'югованого естріолу має плодове походження, і лише 10% утворюється з естрону і естрадіолу, секретується яєчниками матері. При нормально розвивається вагітності продукція некон'югованого естріолу підвищується відповідно до збільшення терміну гестації. Зниження концентрації цього гормону в крові матері спостерігають при синдромі Дауна, аненцефалії, воно служить також прогностичним фактором загрози переривання вагітності і передчасних пологів.
Ефективність виявлення у плода синдрому Дауна при дослідженні концентрації АФП і bХГЧ становить 59%, при дослідженні змісту b-ХГЛ, АФП і некон'югованого естріолу - 69%. Використання АФП як єдиного маркера призводить до зниження ефективності скринінгу більш ніж в 3 рази. Заміна в «потрійному тесті» некон'югованого естріолу дімерная інгибіном A дозволяє підвищити діагностику до 79%.
Скринінг I-II триместрів (інтегральний тест) виконують в 2 стадії.
· Першу стадію, що включає визначення ТВП та змісту плацентарного протеїну, асоційованого з вагітністю, рекомендовано проводити в 12 тижнів (можливо в 11-14 тижнів).
· Дослідження концентрації АФП, неконьюгированного естріолу, ХГ і ингибина A (2а стадія скринінгу) показано в 16 тижнів (до 20 тижнів). Ефективність виявлення синдрому Дауна при проведенні інтегрального тесту досягає 85-90% при 5% хибнопозитивних результатів, що збігається з аналогічним показником при комбінованому скринінгу I триместру.
Поняття «скринінг» має принципові відмінності від поняття «діагностика». Неможливість проведення діагностичних тестів, що дозволяють встановити або виключити факт наявності патологічного процесу при позитивному результаті скринінгу, робить безглуздим проведення самого скринінгу.
Для діагностики хромосомної патології плода необхідно інвазивне втручання з метою отримання матеріалу плодового походження. Основними методами інвазивної діагностики в даний час служать хоріонбіопсіі і амніоцентез.
· Частота переривання вагітності при хоріонбіопсіі в I триместрі складає 1% і не відрізняється від такої після амніоцентезу в II триместрі. Хоріонбіопсіі не слід виконувати до 10 тижнів вагітності в зв'язку з небезпекою виникнення поперечних редукцій кінцівок, мікрогнатії і мікроглоссіі плода.
· Амниоцентез не рекомендоване робити до 15 тижнів гестації в зв'язку з більш високою частотою переривання вагітності при ранньому його проведенні, а також ймовірністю виникнення еквіноварусная деформації стоп.
Ефективність масових скрінірующіх програм, якщо враховувати кінцеву мету їх проведення (зниження дитячої смертності), можна підвищити тільки шляхом поєднання скринінгового дослідження на хромосомні аномалії і ВПР з ранньої доклінічної діагностикою ряду ускладнень вагітності, найчастіше бувають причиною смерті в перинатальному періоді (ПН і ЗРП, ведуча роль в прогнозуванні яких в даний час належить допплерометрії).